Glasdegib以Daurismo为品牌名出售尚红网 ，是一种用于治疗 75 岁以上成年人新诊断的急性髓系白血病（AML）或因合并症无法使用强化诱导化疗的患者。该药为口服药，与低剂量阿糖胞苷联合使用。
【背景】
Glasdegib，又名PF-04449913，是一种小分子Hedgehog信号抑制剂，属于苯并咪唑类。在早期研究中，苯并咪唑类抑制剂因其分子量低、抑制活性强且功能不稳定而备受关注。该类化合物的强亲脂性引起了进一步修饰的兴趣。分析结果表明，对氰基脲类化合物具有良好的理化性质和药代动力学特性， Glasdegib正是由此开发而来的。
Glasdegib 由辉瑞公司研发，并于 2018 年 11 月 21 日获得 FDA 批准用于治疗急性髓系白血病（AML）。Glasdegib通过抑制音速刺猬受体平滑蛋白（SMO）来靶向癌细胞，SMO 是一种参与 Hedgehog（Hh）信号级联的跨膜蛋白。Hh信号异常是 AML的主要病理生理之一，可观察到 SMO 的过度表达或组成性激活。尽管Glasdegib 单药治疗的疗效有限，但具有里程碑意义的 2 期 Bright AML 1003 试验显示，当 Glasdegib 与低剂量阿糖胞苷联合使用时，总体生存率和完全缓解率更高。目前，老年患者 AML 的金标准仍然是维奈克拉联合低甲基化药物，格拉吉布的新临床组合正在接受测试，希望由于格拉吉布副作用更小而取代维奈克拉。
展开剩余75%【适应症】
Glasdegib 与阿糖胞苷联合使用，用于治疗 75 岁以上或因合并症无法进行强化诱导化疗的成年患者新诊断的急性髓系白血病。
急性髓系白血病的特征是髓系细胞、红细胞或血小板生成异常。它被认为是一种血液和骨髓癌症，也是成人中最常见的急性白血病类型。
【药效学】
在临床前研究中，glasdegib 显著降低了异种移植模型中的白血病干细胞负担，并减少了表达白血病干细胞标志物的细胞群。
临床试验显示，glasdegib 显著降低了皮肤中胶质瘤相关转录调控因子 GL11 的表达（超过 80%）。在同一研究中，8% 的急性髓系白血病患者获得了形态学完全缓解尚红网 ，31% 的患者获得了病情稳定。
最新临床试验证明，格拉德吉布的总生存期可达8.3个月，几乎是接受低剂量阿糖胞苷治疗患者的两倍。此外，有报道称，接受格拉德吉布治疗的患者QTc间期出现剂量依赖性延长。
【作用机制】
Glasdegib 是一种强效且选择性的 Hedgehog 信号通路抑制剂，通过与 Smoothened（SMO）受体结合发挥作用。
Hedgehog信号通路参与神经和皮肤干细胞的维持。在该通路中，特异性配体与跨膜受体patched（PTCH1）的结合，可激活转录调控因子GL11和GL12，并通过SMO介导的信号传导调节基因表达。Hedgehog通路的异常激活被认为与慢性髓系白血病、髓母细胞瘤和基底细胞癌的发病机制有关，因为该通路的修饰会导致细胞过度增殖。
【研究表明Daurismo有哪些益处？】
在一项主要研究中，116名新确诊的AML患者无法接受标准化疗，Daurismo联合阿糖胞苷治疗组患者的生存期显著延长，而单独接受阿糖胞苷治疗的患者生存期则显著延长。Daurismo联合低剂量阿糖胞苷治疗组患者平均生存期为8.3个月，而单独接受低剂量阿糖胞苷治疗组患者平均生存期为4.3个月。
【注意事项】
根据作用机制和动物研究结果，孕妇服用可能导致胚胎 - 胎儿死亡或严重的出生缺陷（参见黑框警告和怀孕）
报告出现 QTc 延长和室性心律失常，包括心室颤动和室性心动过速；建议对患有先天性长 QT 综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用已知会延长 QTc 间期的药物的患者进行更频繁的心电图监测（参见药物相互作用）
肌肉骨骼不良反应尚红网
（1）这种药物可抑制刺猬因子 (Hh) 通路，因此曾发生过肌肉骨骼不良反应，可能伴有 CPK 升高；报告的肌肉骨骼不良反应的最常见表现包括肌肉骨骼疼痛和肌肉痉挛；16% 的患者出现 CPK 实验室值升高
（2）在开始治疗之前和出现临床指征时（例如，如果报告出现肌肉症状）获取基线 CPK 水平；对于同时出现 CPK 升高超过 2.5 倍 ULN 的肌肉骨骼不良反应患者，每周至少获取一次 CPK 和血清肌酐水平，直至临床体征和症状消失；根据症状的严重程度，对于肌肉骨骼不良反应或血清 CPK 升高，可能需要暂时中断剂量、减少剂量或停止治疗。
【药物相互作用概述】
Glasdegib 主要由 CYP3A 代谢
强效 CYP3A 抑制剂
共同给药可能会增加格拉吉布的血浆浓度并增加 QT 延长的风险
强效或中效 CYP3A 诱导剂
避免；同时服用可能会降低格拉斯德吉布的血浆浓度，从而降低疗效
如果无法避免与中度 CYP3A4 诱导剂同时使用，则可增加 Glasdegib 剂量
QTc延长
与浓度依赖性 QTc 延长相关
避免与延长 QTc 的药物同时服用
如果无法避免，应监测 QTc 间期延长的风险是否增加
【不良反应】
Daurismo 最常见的副作用（可能影响超过十分之二的人）是贫血（红细胞计数低）、出血、发热性中性粒细胞减少症（白细胞计数低并伴有发烧）、恶心（感觉不舒服）、食欲下降、疲倦、肌肉痉挛、血小板减少症（血小板计数低）、发烧、腹泻、肺炎（肺部感染）、味觉障碍（味觉障碍）、外周水肿（尤其是脚踝和脚肿胀）、便秘、腹部（肚子）疼痛、皮疹、呼吸困难、呕吐和体重下降。
Daurismo 可能损害胎儿，导致严重且危及生命的出生缺陷，或导致胎儿在子宫内或出生后不久死亡。因此，孕妇禁用 Daurismo。有生育能力的女性应在治疗期间以及最后一次服药后至少 30 天内采取有效的避孕措施。
达瑞斯莫可能存在于精液中。男性患者在治疗期间以及最后一次服药后至少30天内，应始终与其女性伴侣采取有效的避孕措施，包括使用避孕套（如有，可添加杀精剂）。
达瑞斯莫可能会损害男性的生育能力。男性在开始治疗前，不妨咨询医生关于生育能力保存的相关信息。
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